2008 年 2 月 25 日星期一，晴
今天花了很多的時間把曾出現在 Lavigne 演講或上課內容中出現的 reference 徹底在線上圖書館找了一遍，居然有一堆文章來自從來不可能看的 journal 如 Nature、Nature Neuroscience、Chest 等，真不由得懷疑我可能讀得懂嗎？ 我跟 Lavigne 說 「你已經把夜間磨牙這個題目做死了，因為這個領域的 publication 門檻已被你拉得太高了!」 學術界實在越來越難混了！
一場一對一的睡眠醫學課：研究生必讀 星期二, 二月 26 2008
Scientific AHI, arousal, CAP, Cyclic Alternating pattern, day time sleepness, fragmented sleep structure, hypervigilan, James Lund, Lavigne, micro-arousal, Montreal, Pregabalin, REM, Sacre Coeur, vigilan 4:44 am
2008 年 2 月 20 日星期三，晴
今天一天都跟著 Lavigne 在一起，早上 8 ~ 12 點在 private ENT 門診，之後我們就到了他研究睡眠的基地 Sacré Coeur 醫院。我們先去看他們正在進行之藥物基因學實驗，由於 Lavigne 在 NIH 時主要是學藥理學，因此他現在做蠻多藥物與疼痛及睡眠相關的研究，就我了解他最近將進行治療疼痛新藥 Pregabalin 對睡眠影響的實驗，真的是撈過界也過的太多了吧。下午他主要與他的博士班學生談論研究與寫作之事。傍晚在看完睡眠技術員貼完睡眠檢查電極之後，終於有難得的時間就我們兩人面對面的坐著談談睡眠醫學。
抓住難得的機會我先問他到底該如何定義 vigilance 與 hypervigilance，這是兩個他一直掛在嘴邊的概念。在網路上查字典vigilance叫做警戒或失眠症， hyper – vigilance 自然就叫做過度警戒，一般在創傷後症候群病患身上常看到，整個身心一直處在不停偵查環境變化的狀態。可是在睡眠醫學上或神經生物學上到底該如何定義呢？ Lavigne 聽了我的問題後想了想便打開他的電腦將他預計在本周五幫研究所上課的內容讓我先睹為快。
他說在清醒的時後我們左右腦與上下腦 （應指腦幹與皮質） 之間一直不停的交換訊息，當隨著睡眠越睡越深，這種交流的頻率會越來越少，但不會完全停下來。在睡眠中腦波上會出現一個鐘頭 10 幾次每次約持續 3 ~ 10 秒的較為興奮的波 （頻率與震幅都較高），這稱之為 micro-arousal （微覺醒）。有一個義大利的研究團隊認為這種微覺醒的目的是為了在睡眠期間我們的身體仍能巡視發覺身體是否有恙，他們稱這種腦波上的 Cyclic Alternating Pattern （CAP） 叫 Sentinel （哨兵）。當一個微覺醒出現，不同腦部位間溝通的門便會暫時打開，vigilance level 便可以想像成這個門必須在睡眠中開啟的頻率。聽到這邊雖似懂非懂，但不由得興奮起來。
接下來他又談道在不同睡眠階段交感神經與副交感神經的相對活性是不同的，例如在清醒時交感神經大大強過副交感神經的強度；當睡眠深度越深時副交感神經的活性就越強，自然身體的生理機能就越低；然而當進到快速動眼期 REM 時，交感神經又會明顯強起來。
現在問題來了，如果我們的哨兵發現身體有狀況時，例如睡眠時呼吸停了，覺醒的時間便可能長過十秒，這種 arousal 就可能讓我們真的醒過來，一但這種 arousal 頻率多到一個程度，我們的睡眠結構就會片段化 （fragmented sleep structure），而片段化的睡眠是造成白天嗜睡最重要的原因。寫到這邊先幫自己拍拍手，順便擦一下汗。
值得注意的是，在覺醒的過程中交感神經的活性會突然被提起，血壓會突然升高，心跳會頓時加快。如果我們是個健康的人，心跳能承受的 variability 很大，那還無所謂，若心血管有問題者這種覺醒便非常危險。聽到這邊才恍然大悟，原來在 day time sleepness 背後有更深刻的問題。
他又說，會引起 arousal 並造成睡眠結構片段化的原因除了睡眠呼吸中止外，還有藥物與疼痛。他說心血管藥物基本上都會影響睡眠結構，可惜在醫學教育上這方面著墨很少。至於疼痛，這也是 Lavigne 另一個研究重點，對睡眠的影響也是罄竹難書。他信手拈來的數據，實驗 induce 的疼痛會讓原來很難被喚醒的深層睡眠變得容易被喚醒，別忘了由深層睡眠醒來交感神經可是需要一大跳躍的喔，這對病人不是好事。
寫到這邊突然對 hypervigilance 有點了解了，也許可以這麼比喻。在一個太平盛世的軍營裏，只需要最少量的哨兵來巡邏保護安全即可，官兵甚至可以排班放假。當戰備狀況提升時，休假停止、加強哨兵巡邏班次、甚至官兵還得穿制服睡覺隨時準備應戰。若此緊急狀況僅是一時，待狀況解除一切恢復平靜；若為長久之消耗戰，不垮也難！ 因此如果是身體或心理狀況威脅到健康，我們睡眠哨兵必須常出現執勤，這種 microarousal 或 arousal 出現頻率增加的狀況就叫 hypervigilance。再給自己拍拍手一下。
與 Lavigne 談到這邊我突然間了解到我們之前的討論關於口內止鼾牙套療效的問題他所給我的答案是甚麼意思了。當時我問他許多病人帶了牙套之後 AHI 指數並無法降到 5 以下，病人不是還暴露在危險中嗎？ 他那時告訴我這個題目在睡眠醫學界有很多的討論，降低 arousal 對身體健康的幫忙是 exponential 的。我想他的意思可能是指有太多引起 hypervigilance 的原因，在可能的情況下讓 vigilance level 降越多越好。但願我沒有曲解整個故事。
最後我又問了他關於夜間磨牙的研究，我說 「Tell you the truth，身為所謂咬合或 TMD 的專科醫師，我越來越不認為夜間磨牙對牙科有何重要影響，為何你還繼續做這麼多 study 呢？」他笑笑完全同意我的說法，他說與睡眠中發生的任何肢體運動一樣，當夜間磨牙發生時交感神經活性也會瞬間增加，這也是增加病人心血管危險的因子之一。「我就是向加拿大政府強調研究夜間磨牙是研究 arousal 以及其對身體影響的最佳窗口，你想如果我的研究目的是在了解有多少牙齒會因此磨損，我大概一塊研究經費都拿不到」 Lavigne 回答我說。
事實上根據他的觀察 70% 以上的夜間磨牙多發生在快速動眼期前稱之為 pre-REM 期，根據生理學在這個時期應該會出現身上肌肉變得極度鬆弛 Atonia 的狀態，而夜間磨牙症患者卻在此時期出現突然的肌肉收縮，這與往往代表著神經退化的 REM behavior disorder (RBD，亦即在睡夢中會出現如打人等動作等行為) 是否有關則是他很好奇的題目。
談到這邊我已頭腦滿滿，非常興奮但需要時間消化，我也終於有機會知道 Lavigne 到底在幹甚麼。 Lavigne 說在 2005 年 ICOT 的演講，他的碩士班老師 James Lund 第一次坐在台下聽他談牙科的睡眠研究，聽完後 Lund 跑去跟他說 「Gilles，這麼多年來我終於知道你在幹什麼了！」 這是對一個堅守崗位，默默承受寂寞者的讚美。
聽完這場一對一的課，我對 Lavigne 說 「You have brought me too far。」 我來蒙特婁的目的只想多知道一點睡眠醫學在幹甚麼，順便強化自己的臨床技能，當我聽到這麼多精彩的基礎學問之後，我知道我可能又要三心二意了。
記錄一場對我如醍醐灌頂般的演講:研究生必讀 星期四, 二月 21 2008
Scientific BRD, bruxism, deep palate, Lavigne, Orofacial pain, OSA, REM, RMMA, sleep apnea, TMD 3:16 am
就在除夕夜的夜晚，在蒙特婁市區 Sherbrooke 大街上的一棟豪華大廈的頂樓，Lavigne 應邀為一群「上流社會」牙醫師所組織的讀書會演講，感謝Lavigne 特別徵詢主人的同意帶我隨行見識場面。其實這場演講對我真正的意義是以英語進行。主辦單位給他的題目是夜間磨牙，沒想到在演講前的輕食party大夥圍著他聊的問題全與睡眠呼吸中止症有關，就我從旁觀察，其實許多牙醫私下問的都是自己的睡眠問題，可見中年以上男子難以啟齒的隱疾還真的不少。不過這場主題被搞亂的演講真是我這幾年來難得一見的饗宴，應該比吳媽媽帶家人去吃的年夜飯更為豐盛吧。趁還沒忘記之前寫下一些notes，除了給有緣人聞香一下，更幫我留下未來得以一再反芻的憑藉。
l 題目：Sleep bruxism and interaction with sleep disordered breathing。這是原本的講題，但最後根本完全脫稿演出。他先為大家簡介牙科的口內裝置，在加拿大 silencer 是主流，這當然與設計者是 Toronto 大學的教授有關。目前他在測試一個法國產品，據說病患的舒適度極高。我會私下問他其他細節，這可豐富我未來的臨床 service。Lavigne 最近有一篇 paper 剛被接受（sleep medicine?），他們針對兩種設計 cross-over design，PSG 證據顯示雖然oral appliance 都有效，但效果的確有好壞之分。
l 雖然說夜間磨牙有可能造成起床時之頭痛，但 big grinder 因其 muscle training 良好多半不會因為夜間磨牙而頭痛。因此當 big grinder 抱怨起床頭痛時，應懷疑 sleep apnea。
l 當病人有 RBD（REM behavior disorder）時，常會發展成 Parkinsonism，Dementia，以及 Alzheimer。所謂 RBD 是只發生在快速動眼期的異常行為，由於在 REM stage 時全身的肌肉是極度鬆弛的，否則當你夢到被狗追而你的身體亦跟著 move，那事情就大條了。因此所謂 RBD 便是指在這個時期身上的肌肉居然可以被夢境指揮….。他秀出一段在睡眠中心拍攝的 video，一個女性病患在 REM stage 不停的似乎有目的性的槌打枕頭。莫非她夢到她老公有一堆正妹TMD 病人嗎？
l 有趣，低 EMG 表現的 bruxism 卻是造成疼痛的 high risk，why？
l 套句最愛台灣的汪笨湖的口談禪「重點來了」。根據 Lavigne 他們在睡眠實驗室的觀察，在開始發生 RMMA（rhythmic masticatory motor activity，睡眠時所記錄出來的咀嚼肌肉活動，當符合特定條件時用以診斷 bruxism 的發生）之前三秒，下顎會先行張開前突（開口肌有活性）。再往前推 1 秒會有心跳加速的現象。再往前 4 秒腦波會出現 α 與 δ 波（我現在可是會看一點腦波喔，這些 wave 一般在 REM stage 是不會出現的）。再往前推 60 秒則會出現交感神經活性上升而副交感神經活性下降的現象，這些變化由 ECG 可以看出。因此 bruxism 與 EEG-ECG-EMG 有關之「驚天動地 60 秒」應與 sympathetic / parasympathetic 之節律有關（好難懂喔）。針對上述系列生理現象，Lavigne 他們以相關藥物做試驗，一方面可以根據藥物反應來回推夜間磨牙可能的生理機制，另一方面也許能找出可能的治療方法。例如他們發現 propranolol 無穩定療效，但 clonidine 能減輕約 60% 的 bruxism 活性。但 clonidine 會壓抑 REM 與造成低血壓，low REM sleep 會使 memory consolidate 的功能受損（寫到這裡不由得敬佩起自己，居然還能裝懂得不噓不喘）。對牙科醫師較有興趣的發現是，由於在 bruxism 發生前會先有開口肌如 lateral pterygoid muscle 的活性，使用 anterior repositioning splint 可以減少 60% 的 bruxism activity，這些效益明顯迥異於 flat surface splint。不過他強調他不知長期的結果是如何。
l Apnea 後，肚子會往下凹造成壓力往上下竄去，往上易造成 regurgitation，往下則易造成夜間頻尿。
l Deep palate 是造成 OSA 的重要因素，現在在蒙大矯正科建議有 deep palate 的兒童接受 surgical expansion，他們的研究顯示術後 S3 與 S4 之深層睡眠會增加約 40% 以上。
l 接下來更是牙醫師的重點，upper splint 可能會影響舌頭空間因而惡化睡眠呼吸中止。因此他建議有 OSA 問題的bruxism 病人，若要做 splint，請做在下顎。
怎樣，佩服吧（我是指我的整理能力），就像我之前提到的 Lavigne 對睡眠問題理解之深入與廣泛會讓醫界同仁瞠目結舌，也同時可以理解為何針對 orofacial pain / TMD 病人他會將睡眠問題常態性的列入詢問。
其實在我聽完他的演講以後立刻浮現一個感現，既使明天就回台北這趟行程也算夠本了，我也為未來幾天「偶爾」翹課陪家人四處走走找到了完美的藉口。真是一場豐盛的年夜飯！
跟診有感 星期三, 二月 20 2008
Scientific ENT, hypervigilance, jaw, Lavigne, Montreal, Orofacial pain, TMD, TMJ 1:00 am
今天聽說是除夕，由於差 11 個鐘頭的關係，一早起床便打電話回台北祝福準備吃年夜飯的媽媽及岳父岳母並拜個早年。每年都有點壓歲錢進帳的小朋友今年就免了。會這麼早起床除了拜年之外，另一個原因是因為早上 8 點須趕去參加 Lavigne的門診。
之前提到 Lavigne 尚維持其最基本的門診工作，是在星期三與星期四兩天早上。其中星期四在牙醫學院內，星期三則在一個剛成立的 private ENT 門診，也是我今天要去的地方。一早起來外頭雪還是下得很大，加上一點風會讓雪打在臉上有點「感覺」，要趕8點到那兒還真是有點強人所難。 Anyway，我還是幾乎趕到了，只遲到 15 分鐘而已。
Lavigne 之所以會在 ENT 開診是因為有一些 orofacial pain 的病人會流浪到 ENT 門診去，因此他們需要有人幫他們排除一些他們不熟悉的可能性。這讓我想到去年年底我在彰化縣公會關於 TMD 的演講也來了一些醫界同仁，記得演講結束後佑琪的老公 （ENT醫師） 告訴我我應該針對 ENT 醫師給個 talk，因為有太多的耳前疼痛是被當成中耳炎處理的。此外有些睡眠呼吸問題而需牙科照護者也一併轉給他。
關於 Lavigne 的看診我有兩大感想。首先我真是羨慕死西方國家專科醫師的待遇了。與瑞士的現況相當，他一個鐘頭只看一個病人，一個診最看多 4 個，在大學門診一個鐘頭的 consultation fee 是加幣 200 大洋，約合台幣 6000 元。在這個 private ENT clinic 其診療費更可多出 50%。我雖然無法像韓國的 Dr. Kim 號稱一年能有 6000 人次的 TMD / Orofacial pain 患者，但台大包括蕭醫師與王醫師在內半天門診有時會有 30 人次以上的疼痛病人，常常還夾雜一些 psychy的 case，真不知道該如何看。更慘的是我們的收入還比不上人家。
此外對疼痛病人以及 TMD 病人的問診，他一定會詢問其睡眠狀況。其實最近在我的門診我也常加入這些內容，似乎有相當多的關聯性隱藏在背後，只是我們的出發點差異很大。目前我還是一個注重思考「型態學」的人，我發現 TMD 病人與睡眠問題的關連在於 TMD 與 jaw size 小有關，而小的 jaw 極可能與睡眠呼吸中止有關。而 Lavigne 的關心則著重於一個叫做 hypervigilance 的狀態，這真是個難翻的字，若各位看官願意歡迎在 Blog 上留言共享，否則所有來上過這 Blog 的研究生全部要交一份以 hypervigilance 為題目的書面報告!! 他說疼痛會造成 hypervigilance，而 hypervigilance 會增加夜間磨牙的發生，接下來的神經學機轉我就頭大了。有人認為夜間磨牙是造成 orofacial pain 的原因，其實根據 hypervigilance 的想法，說不定是先有疼痛才導致更多的夜間磨牙現象。
這次出來有一個目的是希望看看在西方國家是否也像台灣一樣有那麼多年輕正妹有早期 TMJ 退化性病變的現象，看來在加拿大至少在 Lavigne 這裡是很難如願了，因為他的病人多是半老徐娘或歐巴桑。我告訴他在台大 TMD 門診可能有個系統性抽樣誤差問題，因為各種因素的配合，Lavigne 看的病人類別幾乎都跑去找蕭醫師去了。我得警惕自己，在過幾年當我成熟到某個程度的時候，正妹病人一定會找尋新的出口。年輕的孩子們，快來卡位吧！ 這可能是吸引新血的少數誘因吧。
為了沖淡本文的牢騷味，放一張照片在這裡吧。
冰冷的冬季裡鴿子最佳的避寒處居然是在地鐵站之出風口。
參觀睡眠研究大本營 星期二, 二月 19 2008
Montreal and Scientific cardiologist, Centre d'etude du sommeil, J.Montplaisir, Lavigne, Montreal, PSG, Sacre Coeur, trauma 7:22 午後
早上 Lavigne 要去開一個與流行病學有關的藥物基因 study 的會，所以早上放牛吃草，不過他要管的也未免太多了吧！最近這幾天雖然仍舊因時差關係昏昏沉沉的，但是每天都能跟 family 一起吃早餐，這是一種福氣要把握，自然今天也不例外。
沒有張媽媽送，今天得試著自己坐地鐵上學，還好昨天回程時試過一遍，應該不是問題。蒙特婁是個狹長而平躺的島，蒙大在皇家山北邊，我住在南邊，事實上兩地相距不遠，昨天張媽媽開車約 10 分鐘就到了。然而此地的地鐵多半是東西走向，所以我必須往東或往西走 5 至 6 站才能接上南北向的車子，之後再需換一趟東西向的車子，所以上學需要花約 40 分鐘。所幸一旦進入捷運站到大學出口不會受到天候的影響。
下午 Lavigne 帶我到 Sacré Coeur 醫院，這是他另一個重要的窩。我很 enjoy 跟他一起搭車趕路的短暫時間，因為這是我們極少可以單獨相處交換心得的機會（如果不看前後文，你一定會覺得我們是一對，或者我在暗戀他）。 Sacré Coeur 原是教會的僧侶醫院，現在仍有一院區是 for sister only。由於他位在市區與機場中點的高速公路邊，車禍 trauma case 很多，這也是為何他會做一些 sleep 與 trauma 的研究的原因了。
(請原諒反光問題，最底下一行應該猜得出來為 traumatology 的 coordinator)
他帶我參觀了此地的睡眠中心，在睡眠中心（Centre d’étude du sommeil）之上整個整合的單位稱為生物節奏中心（rythmes biologiques），director 為 J. Montplaisir，整個 team 的研究火力是很強大的。印象深刻的是有一個心理學的team 專做 dream 與 nightmare。
睡眠中心的入口→
目前 Lavigne 作 study 的內容偏重夜間磨牙與 pain，所以在他也融合了一些 experimental pain 的設備在裡面。附上一張他專用研究病床的照片，並沒有特別豪華。他主要有三個助理，一個在牙醫學院負責 PSG 數據的 scoring，Lavigne 要我讀些書之後去找她學一些東西；一個長駐在睡眠中心執行 recording，之後他會教我磨牙症 PSG 的判讀，可惜今天碰不到他；另一位則是他的老婆，實驗室的幕後管理者，學生化出身的瑞士人。
離開 Sacré Coeur 醫院，在停車場他指著未來要擴建成他新的研究空間的樓層，他臉上雖然驕傲但卻一直不停的說他好幸運。他告訴我因為他與不同領域的人充分合作，例如與 cardiologist 合作時，他學到了自主神經系統對睡眠的影響，這點在他目前對夜間磨牙症的理解幫助甚大，待我試著理解之後再做整理報告。
Gilles Lavigne 這個人：我的近距離觀察 星期二, 二月 19 2008
Scientific CMD, Lavigne, Montreal, Montreal University, Orofacial pain 6:02 am
第一次見到 professor Lavigne 是在 1995 或 1996 年時在蘇黎世，那時 Palla 排了一系列的外賓來演講，包括他以及海德堡大學的教授 Siegfried Mense，其中 Mense 教授為研究肌肉痛極有成就之人，為 Myofacial pain 這一學派主要尋找科學證據之人。後來這些外賓全成了 1996 年於巴黎主辦之第二屆世界 orofacial pain 與 CMD 大會的演講者。原來 Palla 是該屆大會的學術主委，看來他們來蘇黎世給 talk 似乎有面試的意味。那時對 Lavigne 的印象除了他擁有一堆有趣的睡眠研究 video 外，再來就是他濃濃的法語腔英文以及極愛開玩笑的個性。至於他做不做臨床工作，當時我根本無從知曉。
調皮的 Lavigne 與 Sophia，後方為其夫人。
在談我的近距離觀察之前，先把他的基本背景介紹一下。學歷：
1. DMD 以及 MSc： 蒙特婁大學，其碩士指導老師是發現咀嚼系統 Pattern generator 的 Dr. Lund
2. Oral medicine 
臨床專科訓練於美國 Georgetown 大學
3. PhD 神經科學：多倫多大學，指導教授 Barry Sessle
4. 博士後：NIH（Neurobiology of pain），跟隨 Dr. Dubner
Lavigne 在 demo 睡眠中疼痛的研究
他自 90 年代初期接觸睡眠研究，早期主要在研究夜間磨牙症，後來也做一些睡眠呼吸中止症問題的研究，現在更延伸
到睡眠與疼痛的關聯。由於許多意外的發生與睡眠呼吸中止症所引發的精神不濟有關，他現在是加拿大 Pain-Sleep 與 Trauma 研究學門的主席。目前也是加拿大睡眠學會的理事長。目前他拿到一筆數百萬加幣的經費，即將在現有研究睡眠的 Sacré Coeur（不要問我這法文怎麼念）醫院興建他的 12 床睡眠研究室。他們整個睡眠研究團隊的規模早已是北美前三大。令人敬佩之處在於他雖是牙科醫師，但他對整個睡眠基礎學問理解之深入也讓醫界同僚服氣。因此他現在同時是蒙特婁大學醫學院與牙醫學院的教授。
值得一題的是，他始終還是維持一定的臨床看診工作，主要侷限於 orofacial pain / TMD 以及睡眠呼吸中止症。他認為這樣才能讓基礎研究能聚焦在解決臨床問題。每次聽他提到這裡總覺得他似乎有在針對某些大人物。
今年7月在多倫多舉辦的 IADR，Lavigne 等人舉辦了一個榮耀三個來自澳洲卻在加拿大牙醫界大放異彩的大師的類似退休演講會，這三人當然是 Barry Sessle，Alan Hannan，以及 James Lund。其實當這三仙退休之後，年僅 56 歲的 Lavigne 已嚴然成為加拿大 Orofacial pain 、 TMD 、與牙科神經生物學界的一哥了。
